Li Lab

玫瑰痤疮与炎症性皮肤病

玫瑰痤疮是一种严重影响生活质量的慢性炎症性皮肤病，其发病机制尚未被完全阐明。我们实验室建立了涵盖代谢组学、单细胞转录组学、神经源性信号和遗传学的综合研究体系，多维度揭示该疾病的发病机制。

一项里程碑式研究发现α-酮戊二酸（α-KG）是玫瑰痤疮相关代谢物，能够激活血管平滑肌受体OXGR1，促进血管收缩并限制病理性血管扩张。基于OXGR1-Gq复合物的冷冻电镜结构，我们开发了合成选择性激动剂A-1，其改善红斑的疗效可与一线治疗媲美（Cell 2026）。在细胞水平，单细胞转录组学揭示促炎成纤维细胞是玫瑰痤疮病变中血管扩张信号的主要来源，敲除PTGDS可阻断小鼠疾病进展（Nat Commun 2024）。同时，我们证明高敏感性感觉神经元通过CGRP-RAMP1轴直接激活γδ T细胞，建立了驱动面部超敏反应的神经免疫回路（Nat Commun 2024）。

在遗传学层面，玫瑰痤疮家系的全基因组测序发现LRRC4、SH3PXD2A和SLC26A8的罕见变异均汇聚于神经突触过程，促进过度神经肽释放（Nat Commun 2023）。血清蛋白质组学进一步解析出两种分子内型——炎症主导型和神经源性-代谢型——为个性化治疗提供了分子基础（JAAD 2026）。STAT3/IL-36G（J Adv Res 2025）、KRT6A/JAK1-STAT3（J Biomed Sci 2025）以及Nav1.8介导的ROS信号通路（Redox Biol 2022）等关键炎症通路已被系统解析，新型纳米酶ROS清除剂为治疗提供了新范式（Redox Biol 2024）。

这些机制发现已通过多中心随机对照试验转化为临床实践，证实帕罗西汀治疗难治性红斑（JAAD 2023）以及羟氯喹作为新型治疗选择（JAAD 2021）的有效性。

毛发疾病与再生

雄激素性脱发（AGA）表现为毛囊渐进性微型化，但其细胞驱动因素长期不明。我们构建的人类AGA生长期毛囊单细胞转录组图谱揭示，结缔组织鞘（CTS）过度收缩激活机械敏感通道PIEZO1，诱导祖细胞异位凋亡并驱动渐进性微型化。MLCK抑制剂ML-7在患者来源的离体模型和人源化小鼠中均可恢复毛发生长（Nat Commun 2026）。代谢谱分析进一步发现精氨酸缺乏是AGA的核心致病因素：SLC7A1下调和ARG2上调导致ROS蓄积和mTOR失活，而微针精氨酸补充可恢复毛发生长（Adv Sci 2025）。

在毛发色素和再生领域，源自黑色素细胞祖细胞的皮肤类器官揭示了两步模式化机制：培养期间COL6A3-CD44信号维持类器官黑色素细胞，而形态发生期间SEMA3C-NRP1信号引导其迁移至隆突干细胞龛（Adv Sci 2025）。关于毛乳头龛信号的基础研究表明，Hedgehog信号过度激活可重编程龛成纤维细胞产生SCUBE3（一种TGF-β配体），足以诱导新毛发生长（Dev Cell 2022）。

针对斑秃，一系列真实世界临床研究证实利特昔替尼在不同患者群体中（包括青少年和既往JAK抑制剂难治患者）均具有良好疗效（JAAD 2025；JAAD 2026）。

衰老是一个复杂的多因素过程，影响每个器官，而皮肤作为最直观、最易获取的模型之一，是研究衰老生物学的理想对象。我们实验室通过长寿人群队列、多组学技术以及先进的细胞和动物模型，综合研究皮肤衰老的基本机制。

作为衰老生物标志物联盟（Aging Biomarker Consortium）的核心成员——该联盟是中国建立跨器官系统标准化衰老生物标志物的国家级项目（Nat Med 2023）——我们利用大规模队列数据解码衰老轨迹。长寿队列转录组学的一项关键发现揭示，ETS1通过下调核糖体蛋白基因表达来调控健康衰老，减少能量密集型核糖体生物合成，作为适应性节能机制（Sci Adv 2022）。

在表观遗传水平，我们发现m⁶A去甲基化酶FTO的缺失通过KAT8/RSF1乙酰化级联反应驱动异染色质丢失，直接将RNA修饰与皮肤衰老中的染色质重塑相联系（MedComm 2025）。同时，我们发现角质形成细胞中的电压门控钠通道Nav1.8是ROS介导炎症的新型调控因子：Nav1.8直接结合SOD2，阻止其线粒体定位并驱动ROS蓄积，加速衰老皮肤的炎症反应（Redox Biol 2022）。转录因子调控网络也进一步阐明：HOXC10通过FZD6/Wnt/β-catenin通路延缓成纤维细胞衰老，并通过Connectivity Map筛选发现辛伐他汀可作为其功能模拟物（Research 2025）。

这些基础发现正在推动抗衰老治疗策略的理性设计，最终目标是将长寿人群和细胞衰老机制的分子洞见转化为有效的临床干预手段。